Científicos de la Escuela de Medicina de Harvard y del Hospital Brigham and Women’s han identificado dos familias de proteínas que permiten que las bacterias crezcan, se multipliquen e infecten, resolviendo lo que los investigadores llaman uno de los pocos misterios que quedan en un área de la biología intensamente estudiada.
Los hallazgos, informados en dos estudios en Nature , podrían abrir las puertas a una nueva generación de antibióticos de amplio espectro, aquellos capaces de matar múltiples tipos de bacterias.
Los científicos saben desde hace mucho tiempo que una molécula transportadora específica transporta las materias primas desde el interior de las células hasta las paredes exteriores para construir una variedad de estructuras esenciales para la vida bacteriana. Pero la identidad de otro actor clave en este proceso sigue siendo un misterio: las moléculas que convencen a los transportadores para que regresen al interior de la célula y recojan más carga para continuar con su trabajo.
Trabajando de forma independiente, dos equipos de investigación, ambos afiliados al Departamento de Microbiología de HMS, ahora han desenmascarado la identidad de dos familias de proteínas que activan las moléculas transportadoras para dar un salto mortal hacia el interior de la célula. Estos catalizadores de transporte, conocidos como flipasas, funcionan en una amplia franja de bacterias, incluidas las que causan algunas de las enfermedades más mortales del mundo, como el cólera.
David Rudner , profesor de microbiología en el Instituto Blavatnik en HMS, y su colega Ian Roney hicieron su descubrimiento utilizando Bacillus subtilis , una bacteria del suelo ampliamente utilizada en la investigación biológica y en la industria biotecnológica.
Matt Waldor, HMS Edward H. Kass de Medicina en el Brigham and Women’s Hospital y sus colegas estudiaron Vibrio cholerae , la bacteria que causa el cólera.
Ambos identificaron las familias de proteínas UptA y PopT como las flipasas que reciclan la molécula transportadora UndP, que transporta moléculas creadas en el citoplasma de la célula a la superficie celular, donde participan en muchos procesos celulares críticos para el crecimiento y la supervivencia bacterianos.
Cómo la biología básica informa el diseño de medicamentos para combatir infecciones
Los biólogos han estado tratando de identificar las diversas herramientas y materiales que utilizan las bacterias para construir y remodelar su pared celular para procesos como el crecimiento, la reproducción y la formación de esporas porque este conocimiento puede arrojar luz sobre dos preguntas críticas: ¿Cómo estos materiales y herramientas permiten que las bacterias para infectar a sus anfitriones? ¿Cómo se pueden interrumpir estos procesos para debilitar y matar bacterias?
Rudner y Roney demostraron con éxito que las flippasas UptA y PopT de varios patógenos bacterianos son capaces de reciclar UndP en B. subtilis , lo que demuestra que estas familias de flipasas funcionan para reciclar UndP en una amplia variedad de bacterias. El reciclaje de UndP es el paso final crucial en prácticamente todos los procesos que construyen y remodelan la superficie exterior de la célula.
“Este descubrimiento completa la lista de partes de los procesos de los que dependen diversas bacterias para crecer y reproducirse y representa un nuevo conjunto de objetivos para futuros antibióticos”, dijo Rudner.
Dado que el mismo tipo de moléculas se usa como flippasas en una franja tan amplia de bacterias diferentes, sugiere que dirigirse a estas moléculas específicas podría potenciar una nueva clase de antibióticos que serían útiles contra muchos patógenos diferentes, dijeron los investigadores.
Nuevos conocimientos sobre la infección por cólera y la fisiología bacteriana
Waldor y sus coautores descubrieron que se requerían las mismas dos familias de proteínas transportadoras para la síntesis de la pared celular bacteriana en V. cholerae y demostraron que las bacterias necesitan al menos uno de estos transportadores para causar una infección exitosa en un modelo animal de cólera. como enfermedad También descubrieron que cada familia de flipasas UndP funcionaba mejor en diferentes condiciones ambientales, lo que sugiere que los microbios pueden usar estas proteínas para apoyar el crecimiento celular en una amplia gama de hábitats.
“Este descubrimiento es un gran avance en la biología celular microbiana y agrega una capa importante a nuestra comprensión de cómo las bacterias, incluidos los patógenos, se adaptan a entornos en constante cambio”, dijo Waldor.
Autoría, financiación, divulgaciones
El estudio de Rudner fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (GM086466, GM127399, GM145299 y U19 AI158028).
Para el estudio de Waldor, los autores adicionales incluyeron a Brandon Sit, Veerasak Srisuknimit, Franz Zingl y Karthik Hullahalli de HMS y Emilio Bueno y Felipe Cava de la Universidad de Umeå en Suecia.
El estudio fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (R01AI-042347 y F31AI156949), el Instituto Médico Howard Hughes, el Consejo Nacional de Investigación de Ciencias e Ingeniería de Canadá (PGSD3-487259-2016), el Consejo Sueco de Investigación, Knut och Alice Wallenbergs Stiftelse, Laboratory de Medicina Molecular de Infecciones de Suecia y la Fundación Kempe.
Fuente: Key Molecules for Bacterial Growth, Infection Identified